SERCA – LVAD: Lecciones aprendidas para la terapia génica en la insuficiencia cardíaca

Por el Consejo de Insuficiencia Cardíaca e Hipertensión Pulmonar de la SAC

El ensayo SERCA-LVAD terminado prematuramente brinda información valiosa sobre la terapia génica para la insuficiencia cardíaca.

El Dr. Alexander Lyon (Royal Brompton Hospital and Imperial College London, Londres) se basó en que la disminución de la proteína SERCA2a afecta el ciclo del calcio de los cardiomiocitos y es una característica común de la insuficiencia cardíaca. Restaurar los niveles de SERCA2a, en este caso mediante la administración cardíaca de un vector en un virus 1 adenoasociado que contiene el gen humano SERCA2a (AAV1 / SERCA2a), podría mejorar la fuerza muscular cardíaca y estabilizar el ritmo en base a los resultados de muchos estudios preclínicos. El SERCA-LVAD es uno de los tres ensayos que investigaron este enfoque, con el apoyo de la British Heart Foundation, pero es el primer ensayo en evaluar la terapia génica para pacientes con insuficiencia cardíaca y un dispositivo de asistencia ventricular izquierda. También fue el primer ensayo diseñado de forma prospectiva para evaluar la administración de genes post tratamiento de, a través de material de biopsia endomiocardíaca o en corazones explantados, en todos los individuos del ensayo. Según el Dr. Lyon la seguridad fue clave en el estudio, debido a las necesidades únicas de los pacientes con LVAD, incluidos los requisitos complejos de anticoagulación. También querían abordar el problema de los anticuerpos neutralizantes dirigidos contra AAV1 que, si se hallan, reducen la entrega de AAV1 al corazón, excluyendo automáticamente al 50-70% de los pacientes que los albergan de este tipo de terapia genética.

Lamentablemente, cuando el ensayo CUPID-2 no mostró un beneficio de AAV1 / SERCA2a, se consideró poco ético continuar con SERCA-LVAD y el reclutamiento se detuvo después de que solo cinco pacientes habían sido aleatorizados y tratados. Pero, según el Dr. Lyon, se obtuvo información muy útil de esos pacientes. No hubo eventos adversos importantes o signos de inflamación cardíaca relacionada con el virus. Y en el único paciente con anticuerpos neutralizantes, no hubo evidencia de una reacción adversa a la terapia génica, lo que sugiere que esos anticuerpos pueden no ser una contraindicación para el tratamiento desde una perspectiva de seguridad. Posiblemente la lección más importante, sin embargo, se refiere a la dosis. El Dr. Lyon continuó diciendo que la mayor barrera para la terapia génica efectiva parecía ser la administración de una dosis suficiente. Explicó que se detectó ADN viral en el tejido cardíaco de dos pacientes, pero estaba en niveles muy bajos, con un número de copias del ADN detectado de 25-250 veces menor que en los modelos animales, lo que confirma los hallazgos de los estudios CUPID. Esto sugiere fuertemente que las dosis administradas en CUPID-2 y SERCA-LVAD fueron demasiado bajas para afectar la fisiopatología subyacente e indican que se debe encontrar nuevas formas de lograr la administración de dosis clínicamente efectivas.