Cistatina C y riesgo cardiovascular

Por Alejandra Folgarait

La disfunción renal se ha convertido en un tema de gran importancia para los cardiólogos, que cada vez utilizan más los niveles de filtrado glomerular para evaluar la función del riñón y el pronóstico del paciente cardiovascular. En este sentido, varios estudios observacionales mostraron que la cistatina C plasmática se relacionaba con el riesgo cardiovascular, por lo cual comenzó a ser utilizada no sólo en Nefrología sino también en Cardiología. Sin embargo, un reciente análisis mendeliano publicado en JACC advierte que no existe una relación causal entre la cistatina C y la enfermedad cardiovascular.

Hasta pocos años atrás, el marcador favorito para estudiar la función de los riñones era la creatinina, y a ella se remitían los cardiólogos. Pero la cistatina C mostró que puede detectar la insuficiencia renal en forma más temprana que la creatinina; que es menos variable según la edad y la masa muscular; y que se asocia con mortalidad general y cardiovascular. El aumento de esta proteína en la sangre también se correlaciona con complicaciones en el infarto agudo de miocardio. Por lo tanto, la cistatina C se propuso como una alternativa para evaluar a pacientes con insuficiencia cardíaca o con enfermedad coronaria.

“La cistatina C es una proteína no glicosilada con un bajo peso molecular. Su síntesis es constante a partir de la totalidad de las células nucleadas y se filtra libremente por el glomérulo. Una vez filtrada, se reabsorbe en el túbulo proximal, donde es catabolizada completamente por las células tubulares, lo que determina que su concentración en orina sea extremadamente baja. Estas características sostienen su uso como un adecuado biomarcador de filtrado glomerular (FG)”, explica Carlos Díaz, jefe de Nefrología del CEMIC.

“Es bien conocido el mayor riesgo cardiovascular que presentan los pacientes con enfermedad renal crónica, por lo que éste y otros potenciales biomarcadores que expresen cambios en la función renal serán predictores de riesgo cardiovascular”, confirma el nefrólogo. En cuanto a si la cistatina C debería ser recomendada universalmente, Díaz dice que “aún no contamos información de peso para ello”.

César Belziti, ex presidente de la SAC, subraya que hay que diferenciar dos aspectos en relación con la cistatina C. El primero es la posibilidad de detectar precozmente el daño renal, en pacientes que mantienen normales otros parámetros de función renal. “En este sentido, recientemente hicimos un estudio donde mostramos que la cistatina C elevada se asocia con mayor reinternación y muerte en pacientes con insuficiencia cardíaca aguda y valores normales de creatinina”, señala Belziti. “En este momento –agrega-, hemos extendido su utilización a paciente que van a ser sometidos a procedimientos de riesgo (trasplante cardíaco, grandes cirugías) y donde es necesario determinar con precisión la función renal.” El segundo aspecto a considerar, dice el cardiólogo, “es determinar el valor pronóstico en otras poblaciones y atribuirle un efecto causal a la cistatina, que es un tema discutible”.

Salvo en algunos centros hospitalarios, la cistatina C se utiliza muy poco en la Argentina, quizás porque su costo triplica al del dosaje de creatinina plasmática. “En general, usamos otros marcadores -como troponina y péptidos natriuréticos (BNP)- en diagnóstico y estratificación de riesgo, y la creatinina, la urea, el filtrado glomerular directo y fórmulas basadas en creatinina en la determinación de la función renal”, señala Alberto Fernández, secretario del Comité Científico del próximo 42° Congreso Argentino de Cardiología. “Aunque la creatinina es un marcador tardío de daño renal, y está influenciada por la edad, el sexo y la masa muscular, en la práctica clínica se la utiliza más que a la cistatina C”, agrega el cardiólogo de la SAC.

¿Causa o consecuencia?

Se sabe que la cistatina C inhibe a las catepsinas, enzimas presentes en el tejido aterosclerótico que participan en la degradación de la matriz extracelular y que, por lo tanto, desestabilizarían las placas ateromatosas. ¿Podría ser este mecanismo la causa del aumento de la cistatina C en ciertas patologías cardíacas? Por ahora, se trata sólo de una hipótesis, pero los cardiólogos están interesados en dilucidar la verdadera relación entre la proteína y el corazón.

Un reciente estudio publicado por JACC echa luz sobre la cuestión. Decenas de investigadores europeos y estadounidenses agrupados en un consorcio evaluaron datos genéticos y niveles de cistatina C en más de 76.000 pacientes de origen europeo. La concentración de cistatina C mostró, efectivamente, una correlación con el riesgo cardiovascular. Pero el análisis genómico del alelo rs911119 del gen CST3 – que contiene la órdenes para fabricar cistatina C en las células- no se vinculó con ningún evento cardiovascular (infarto agudo de miocardio, angina, insuficiencia cardíaca, estenosis de arterias cerebrales ni ACV, entre otros).

“Nuestros hallazgos sugieren que la relación observada entre cistatina C y eventos clínicos se debe a un confundidor residual o a una causalidad reversa, más que a la cistatina misma. Las intervenciones destinadas a disminuir la cistatina C circulante no serían entonces efectivas para prevención cardiovascular”, señalaron Sander van der Laan, investigador de la Universidad de Utrecht, en Holanda, y sus colegas.

Los nefrólogos canadienses Adeera Levin y James Lan advirtieron que no hay que malinterpretar los resultados de este estudio. “La cistatina C es un marcador útil para predecir el empeoramiento o la aparición de enfermedad cardiovascular en distintas poblaciones, y no debería abandonarse para hacer una estratificación de riesgo. Lo que no debe hacerse es tomarla como target de una intervención”, escribieron los especialistas en un editorial en JACC.

Por su parte, Díaz advierte que “el estudio mendeliano obvia el análisis de la estimación del filtrado glomerular, el cual podría resultar un factor de confusión, como lo destacan los autores”. El nefrólogo argentino agrega: “En un trabajo sobre la asociación de una variante alélica de cistatina C con función renal y riesgo cardiovascular, se apunta a que hoy podría refinarse la estimación del FG -y con ello el grado de enfermedad renal crónica y sus riesgos consecuentes- a partir de información genética. Sin embargo, este conocimiento más profundo no parece, por el momento, traducirse en un hecho de mayor significancia clínica, que seguramente se alcanzará con una mejor comprensión de este tipo de datos”.

A futuro, César Belziti evalúa que la cistatina C probablemente se use con más frecuencia como marcador de disfunción renal precoz, “pero esto no significa atribuirle un efecto causal para la producción de eventos cardiovasculares”. Por su parte, Alberto Fernández aclara que no le ve utilidad a la cistatina C para la estratificación de riesgo cardiovascular, pero “sí puede servir para hacer un seguimiento de ciertos pacientes: los ancianos, las mujeres y las personas que padezcan pérdida muscular”.