Acerca de dudas y evidencias

Una opinión del editor de la página web, Dr. Jorge Thierer

¿Quién se resigna a buscar pruebas de algo no creído por él o cuya prédica no le importa?

Jorge Luis Borges. Tres versiones de Judas. Ficciones.

Eran los primeros años de la década del 90 cuando escuchamos por primera vez el término “medicina basada en la evidencia”. En poco tiempo, nos acostumbramos a hablar de la fuerza de las indicaciones, a considerar la jerarquía de la información publicada, a aceptar como dogma revelado que nada es mejor que un metaanálisis, o que las conclusiones de un ensayo de intervención aleatorizado, prospectivo, doble ciego y controlado con placebo tenían rigor de ley. Las guías de práctica clínica comenzaron a proliferar, y las indicaciones I o II a con nivel de evidencia A se transformaron en mandamientos de una ascendente divinidad.

Cómo no festejar el advenimiento de un nuevo orden que parecía establecer criterios de verdad y alejarnos de la superchería. Nos hicimos duchos en riesgos relativos, nos costó más entender qué era el likelihood ratio (pero lo hicimos), aprendimos 3 ó 4 maneras de definir el intervalo de confianza, y Medline, palabras clave y filtros se hicieron parte fundamental de nuestro aprendizaje.

Con el pasar del tiempo comenzamos a reflexionar sobre nuestra práctica cotidiana y el papel que la medicina basada en la evidencia jugaba en ella, y hoy, a más de 25 años de sus inicios podemos reconocer todo lo bueno que nos dio, pero también, como corresponde, podemos dudar. A exponer algunas de esas dudas y contradicciones vamos a dedicar los siguientes párrafos.

Aleatorización, divino tesoro

Aunque tema de discusión entre los iniciados, para la mayoría, incluyendo a los autores de las guías, la “evidencia” sigue siendo considerada de alta calidad solo cuando proviene de un estudio aleatorizado. La observación tiene poca jerarquía, la experiencia personal es algo que se menciona en voz baja entre amigos, casi con culpa cuando no coincide con los resultados de los ensayos clínicos.

Es indiscutible que la asignación aleatoria elimina el sesgo de selección. Ya no puede en un ensayo clínico que compara tratamientos o estrategias adjudicarse en forma diferencial los pacientes a una u otra según sus características basales, influyendo consciente o inconscientemente en los resultados. Pero no debe olvidarse que ese principio se aplica cuando a priori entendemos indiferente que el paciente sea tratado así o asá, porque no se supone ventaja o indicación preferencial para ninguna intervención. Los ensayos aleatorizados por lo tanto no incluyen a los pacientes en quienes un tratamiento se entiende indicado o contraindicado.

Los pacientes de los estudios clínicos no representan a la mayoría de los que atendemos a diario. Porque los criterios de inclusión y exclusión apuntan a seleccionar una muestra en la que sea más alcanzable un resultado favorable y con el menor costo posible en recursos y tiempo; una población, en suma, más joven y con menor tasa de enfermedades acompañantes. Pero, además, porque son pacientes que han aceptado formar parte de un estudio de investigación, exponiéndose muchas veces a ignorar qué intervención están recibiendo; y porque además consienten en adaptarse con disciplina prusiana a un plan de visitas y controles que exceden lo usual en la práctica clínica. Estos pacientes, tan comprometidos con la investigación, sin duda no son equiparables a los que en el día a día son renuentes a nuevas intervenciones, faltan a la consulta o reaparecen después de un año cuando debían volver a la semana, tienen limitaciones personales, están amenazados por otras patologías o penurias económicas.

Pero, además, los médicos que forman parte de los estudios no son similares a los que no demuestran interés o no son convocados (sin que esto entrañe un juicio de valor); y las instituciones involucradas tampoco son iguales a las que no (desde aspectos burocráticos hasta flujo de pacientes y la presencia de un comité de ética).

De manera entonces que los ensayos clínicos en líneas generales representan un recorte de la realidad. En la época en que se glorifica la aleatorización, resulta que la selección de los pacientes, médicos e instituciones no es aleatoria. En la época de la medicina basada en la evidencia, difícil encontrar evidencia para entender que ese recorte sea representativo de la realidad. Cuando frente a cada estudio observacional la pregunta que martilla impiadosa es si la muestra fue seleccionada aleatoriamente, en el caso de los estudios de intervención se entiende suficiente que el azar intervenga en la asignación de la estrategia, pero no en la elección de los que participarán. Estudios que con poca validez externa pueden ser paradojalmente la base para hacer recomendaciones de orden poblacional. Ensayos clínicos de 1.000 pacientes seleccionados parecen más adecuados para generar conductas que registros con decenas de miles. Y si es cierto que la observación lleva a elaborar conclusiones erróneas sobre la asociación de variables al no tener en cuenta la confusión residual, podemos preguntarnos si no entraña confusión suponer que los resultados de una intervención en los elegidos en forma interesada representan adecuadamente lo que debe esperarse en los que nunca hubieran sido elegidos. La realización de estudios aleatorizados más pragmáticos con criterios de inclusión más amplios, y sobre todo de estudios basados en registros aparece como un paso en la dirección correcta, manteniendo la ventaja clara de la asignación aleatoria pero ampliando la base de pacientes elegibles para lograr mayor representatividad.

Pensar en subgrupos: una herejía

Formados en una medicina que nos enseñó que no hay enfermedades sino enfermos, que la individualidad cuenta, que ningún paciente es igual al otro; acostumbrados a defender en ateneos el carácter singular del caso que se está presentando, conocedores de que los signos y los síntomas y los hallazgos de los métodos complementarios tienen sensibilidad y especificidad precisamente porque no son universales y solo en contados casos son patognomónicos; informados de las posibles evoluciones del curso de una enfermedad y hasta de las tasas de incidencia de cada uno de esos posibles destinos, y sabedores de que existen respondedores y no respondedores a cada tratamiento, llegamos sin embargo a la medicina basada en la evidencia y debemos aceptar el resultado de cada estudio como un todo. La intervención estudiada es buena para todos o para ninguno, y el análisis de subgrupos una herejía cuando no fue definido prospectivamente (como si no fuera posible encontrar algo verdadero en lo que no se pensó antes), o, en el mejor de los casos un “generador de hipótesis”.

Claro que conocemos el riesgo de aumento de los falsos positivos cuando se llevan a cabo múltiples comparaciones, pero ¿cuántos ensayos clínicos podemos traer a la memoria que hayan surgido de análisis de subgrupos de un estudio previo? Habitualmente todo queda en veremos, porque si un estudio demostró resultado positivo en general, ¿quién financiaría otro para confirmar que en realidad el beneficio anida en un grupo seleccionado? Y si el resultado fue negativo, ¿quién financiaría otro (salvo que medie fuerte interés económico) para seguir buscando el nicho de los posibles beneficiados aunque un análisis de subgrupos lo sugiera?

¿Es correcto suponer que un tratamiento sirve o no en forma universal? Un estudio que arroja resultado positivo en 100 pacientes de una intervención respecto de su comparador no implica que la intervención haya sido mejor en cada uno de los 100. Es más, puede hasta haber significado peor evolución en algunos y seguramente el efecto fue neutro en muchos. Entender que un resultado es uniforme cuando presumimos de atender a la individualidad es sobre tratar a muchos pacientes (si el resultado del estudio fue positivo) y negar a otros un tratamiento que podría haberlos beneficiado (si fue neutro). Aprender a reconocer respuestas propias de subgrupos dándoles validez, es una deuda de la medicina basada en la evidencia, que con el canon actual parece decirnos que no hay enfermos, sino enfermedades.

Las Tablas de la Ley

La guía de práctica, una construcción que presume de ser colectiva, reemplaza la opinión individual. El principio de autoridad que emanaba del saber indiscutido de los maestros es desafiado por la acumulación de ensayos que exploran los puntos pretendidamente oscuros del conocimiento, evaluados con una metodología que si cualquiera repitiera le permitiría arribar a resultados y recomendaciones similares. Pero, ¿es así? Incluso instrumentos que sin duda intentan objetivar la fuerza de la evidencia de las publicaciones y el desempeño de las guías en múltiples dominios, como GRADE y AGREE, entrañan subjetividad a la hora de puntuar y definir situaciones particulares.

Los criterios de inclusión en un estudio con resultado positivo se transforman en la puerta de entrada para aplicar la intervención, sin que parezca importante tratar de definir si en realidad el beneficio no se ha concentrado en un subgrupo acotado de pacientes. Si el criterio de ingreso es muy amplio, pero en realidad la inmensa mayoría de los incluidos forman parte de un rango seleccionado, ¿está bien que la recomendación de la guía los incluya a todos? Criterios de inclusión que son permeados, criterios de exclusión muchas veces dejados de lado. Una y otra conducta tienden a engrosar la base de individuos tratados. ¿Son en estos casos las recomendaciones derivación de la evidencia objetiva u opinión? Si las recomendaciones van más allá de lo que sucedió en el estudio, la evidencia es A (metaanálisis o más de un estudio aleatorizado), B (un estudio aleatorizado o cohortes) o en realidad C (consenso de expertos)?

Si durante 1200 años los médicos hicieron y pensaron como Galeno pensaba y hacía, hoy parece que las guías traicionan su propia denominación: no son consejos o señalamientos, para muchos son códices. Y hemos llegado a escuchar, un poco en broma y un poco en serio, que si no cumplimos con una indicación I (¡se debe!) , o transgredimos una indicación III (¡no se puede!) sería bueno pensar en un abogado. Coacción sutil que así expresada pareciera no tener en cuenta que los pacientes son todos diferentes, en características y circunstancias. De esta entronización de las guías de práctica todos somos responsables. Hasta hace unos años podíamos escuchar una discusión médica en que se analizaran los estudios o los registros y se esgrimieran argumentos naturales o forzados; hurgar en cada publicación, escudriñar tablas y gráficos, leer cuidadosamente material y métodos prometía premiarnos con un conocimiento más acabado y acercarnos a una praxis más refinada. Hoy las discusiones parecen zanjarse con un «la guía dice». Inmersos en una controversia, renunciamos a buscar la verdad, y defendemos nuestra posición con alguna tabla de la guía de referencia.

Y lo que la guía dice, lo hace a partir de una jerarquización que podemos discutir, con una selección de materiales que no parece ser el fruto de una revisión sistemática: cualquiera que haya comparado guías contemporáneas (y aclaramos, del mismo año o con poca diferencia) sobre el mismo tema podrá reconocer que hay citas universalmente repetidas y muchas otras que difieren de una guía a otra). Y, por si fuera poco, recomendaciones sobre el mismo tema de diferentes guías contemporáneas entre sí no son idénticas. Escuchamos «no importa qué guía siga, pero siga alguna». ¿Eso es correcto? Seguro que en los grandes lineamientos habrá coincidencias, pero cuando difieren, más que seguir la indicación de la que puede estar equivocada o ser poco certera, no debiéramos buscar por las nuestras la respuesta más cercana a la verdad?

Las guías de práctica son sin duda un progreso en la transmisión del conocimiento, y su confección fruto del esfuerzo de muchos. Su divulgación favorece la implementación de conductas favorables. Pero no es menos cierto que dicen a un sincicio de médicos qué hacer con un sincicio de pacientes. No dicen a cada médico qué hacer con cada uno de sus pacientes. El apego estricto a las guías puede ser un refugio, pero también una disculpa.

Verdades de Perogrullo

Algunos comentarios breves para el final, que todos hemos formulado alguna vez, pero que todos olvidamos cuando de defender la propia opinión se trata.
Significación estadística no es lo mismo que significación clínica, y por lo tanto no es imperativo trasladar el resultado de un estudio a la praxis médica, sólo porque el valor de p fue menor de 0.05. ¡Con número suficiente de observaciones cualquier diferencia puede ser estadísticamente significativa!

Aplicar un pensamiento binario a la investigación (algo se demuestra porque p= 0.049, no se demuestra porque p=0.051) es un desmentido rotundo a la biología, y parece más cerca de la ingeniería que de la medicina.

Como en espejo, la “falta de evidencia” sobre un tema en particular no es lo mismo que la “evidencia de la falta”. Acostumbramos a decir “no hay evidencia”, omitiendo que tal vez no la hay porque nunca se buscó, o porque nos estamos refiriendo a conclusiones secundarias de un estudio con bajo número de observaciones o corto seguimiento y por lo tanto con poder insuficiente.

La agenda de la investigación clínica está fuertemente influida por la industria. Es industrial, entonces, la elaboración de nuevos protocolos, dedicados a demostrar las virtudes de varios agentes con mecanismos de acción similar, y sin que alcance a entenderse por qué deberíamos preferir uno u otro. El que pueda sacarle más punta a un odds ratio será el mejor investigador.

Puntos finales combinados reemplazan a los individuales; los que otrora eran puntos secundarios son hoy punto final primario; conclusiones de estudios en fase II con puntos subrogantes se esgrimen como argumentos para justificar una intervención. Los estudios de no inferioridad reemplazan insensiblemente a los de superioridad. Cuando algún ensayo demuestra que una intervención es significativamente mejor que otra, y que eso tiene trascendencia clínica, nos miramos emocionados, y sentimos que volvemos a los tiempos dorados en que cada publicación era un hallazgo.

Mientras tanto, las intervenciones que sin duda salvan vidas y podrían salvar todavía más quedan muchas veces relegadas en la consideración de la comunidad médica, que parece más interesada en las publicaciones recientes sobre B, y extasiada ante la posibilidad de C y D, cuando todavía no emplea adecuadamente A. En ese sentido, más estudios sencillos fomentados por organizaciones no gubernamentales y por las sociedades científicas, en los que se explore lo que hacemos día a día, desde las conductas diagnósticas elementales hasta lo que sucede en la vida real con lo demostrado en estudios aleatorizados, podrían contribuir a definir la mejor manera de diagnosticar y tratar, mientras seguimos esperando la llegada de la intervención dorada que un día nos salvará a todos de la muerte.

Conclusión

¿Es todo lo que esbozamos culpa de la medicina basada en la evidencia? Acusada paradojalmente de fomentar conclusiones equivocadas y fantasiosas (cuando “evidente” deriva de “videre”, ver), agobiada por el sambenito que le han colgado de agente de ventas de las farmacéuticas, ayer objeto de deseo y hoy esposa repudiada, puede que en todo caso su culpa radique en el uso que de ella se hizo. La medicina basada en la evidencia es una herramienta que bien utilizada y entendida en sus fortalezas y debilidades es de gran utilidad. Por interés, o por falta de interés, o por soberbia, sus principales beneficiarios quisieron que se olvidara que la mejor medicina es la basada en la totalidad de la evidencia disponible, y que la misma incluye, más allá de la intervención en sí, el escenario (médico, socioeconómico, cultural), y la historia y características de los pacientes. Porque un estudio doble ciego no implica que lo leamos con los ojos vendados.

El seguimiento de las recomendaciones de las guías se asocia a mejor evolución de los pacientes. Pero, de nuevo, es una herramienta. No puede ser la ley. Disponer de guías locales sin duda es un avance frente a todo lo que estamos comentando. Recomendaciones redactadas por médicos del país o la región, que conocen la realidad en la que viven, las posibilidades ciertas, el perfil de la patología pero sobre todo el perfil de los pacientes como un todo, serán sin duda de mayor utilidad y sentido que el seguimiento irrestricto de guías de otras latitudes, de otra realidad. Pero para eso es necesario también ir un paso más allá, desarrollando recursos epidemiológicos que nos permitan saber qué nos pasa, superando la percepción individual o la opinión de los grandes centros.

Finalmente, hacer medicina basada en la evidencia es asumir el compromiso de no creer a pie juntillas en lo primero que leemos (¡aunque sea una guía!), es obligarnos a saber y discutir y pensar, es buscar la grieta en la muralla de publicaciones que tenemos delante, es llevar a la práctica la búsqueda incesante de la verdad.