iSGLT2 en la insuficiencia cardíaca: Una mirada al estudio DAPA-HF

Los ensayos de seguridad cardiovascular de nuevos fármacos antidiabéticos han demostrado, en algunos casos, efectos beneficiosos en la reducción de los eventos cardiovasculares. Por su parte, los inhibidores del cotransporte sodio/glucosa (iSGLT2), demostraron una reducción en la hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC) y mortalidad cardiovascular en las personas con diabetes mellitus tipo 2 (DM2).

Los efectos hemodinámicos favorables de los iSGLT2 están mediados por una serie de mecanismos que generan diuresis osmótica, natriuresis y reducción del volumen intersticial determinantes de la una reducción en la precarga y poscarga ventricular. Sumado a estos efectos, también se observó una significativa protección renal con reducción en los puntos finales analizados en diferentes estudios clínicos . Se han propuesto varios mecanismos en relación a los efectos hemodinámicos, renales, cardiovasculares y metabólicos de los iSGLT2 cómo podemos observar en el esquema siguiente (modificado de ).

Uno de los principales efectos a nivel cardíaco es la inhibición del intercambiador de sodio-hidrógeno (NHE-1), protegiendo al corazón de la sobrecarga intracelular tóxica de Ca2+. Otros efectos adicionales se relacionan con el aumento de la sensibilidad a la insulina, absorción de glucosa en las células musculares, disminución de la gluconeogénesis y aumento de la cetogénesis. Adicionalmente, estimulan la reducción de peso debido a la pérdida de calorías a expensas de la glucosuria y tienen un impacto favorable en la distribución de la grasa corporal. También se observaron incrementos significativos del hematocrito y eritropoyesis de novo tanto en pacientes con o sin DM. En el estudio EMPA-HEART se observó un beneficio en la remodelación ventricular en pacientes con DM2 y enfermedad coronaria, con reducción de la masa del ventrículo izquierdo (VI) y una mejora en la función diastólica. Todos estos hallazgos fisiopatológicos, moleculares, morfológicos y clínicos generaron la hipótesis de un efecto beneficioso de los iSGLT2 en pacientes con IC, independientemente de la presencia de DM2.

En el Congreso Europeo de cardiología ESC2019, se presentó uno de los ensayos clínicos más relevantes de estos últimos años, el DAPA-HF.

El estudio clínico “Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction (DAPA-HF)” se trata de un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica y fracción de eyección reducida (HFrEF). 

Punto final primario: 

• Combinado de empeoramiento de IC o muerte cardiovascular.

Puntos finales secundarios: 

• Compuesto de hospitalización por IC y muerte cardiovascular.
• Cambio en la calidad de vida medido a los 8 meses (Cuestionario de Cardiomiopatía de Kansas City (KCCQ)). 
• Tiempo hasta la primera aparición de punto final renal.
• Muerte de cualquier causa.

Criterios de inclusión:

Edad ≥18 años, diagnóstico documentado de HFrEF sintomático (NYHA II-IV), FEVI≤40%, NT-proBNP >600 pg/ml (900pg/ml si tenían fibrilación auricular), estar recibiendo tratamiento estándar y Cl de Cr ≥30 ml / min / 1.73 m2. 

Criterio de exclusión:

Recibir terapia con un iSGLT2 dentro de las 8 semanas previas. DM1. Hipotensión sintomática o presión arterial sistólica <95 mmHg. IC aguda descompensada u hospitalización debido a IC descompensada 4 semanas previas. Evento cardiovascular, revascularización coronaria, reemplazo valvular o implante de un resincronizador dentro de las 12 semanas previas. Trasplante cardíaco previo o implante de un dispositivo de asistencia ventricular. IC debido a miocardiopatía restrictiva, miocarditis activa, pericarditis constrictiva, miocardiopatía hipertrófica (obstructiva) o enfermedad valvular primaria no corregida. Bradicardia sintomática o bloqueo cardíaco de segundo o tercer grado sin marcapasos.

Resultados:

Se enrolaron 4744 pacientes con IC y fracción de eyección <40%,  randomizados a 10 mg/día de dapagliflozina vs placebo. Ambas ramas incluían el mejor tratamiento médico ya probado (84% iECA/ARA, 10.8% ARNI, 96% BB, 76% RAS). DM2 42%. Seguimiento 18.2 meses.

El punto final primario ocurrió en el 16.3% de la rama dapagliflozina vs un 21.2% de la rama placebo (HR 0.74; IC 95% 0.65-0.85). La diferencia continuó siendo significativa al analizar los componentes por separado.

Los números resultaron casi idénticos en los pacientes diabéticos y los no diabéticos al igual que los que recibían sacubitril/valsartan o no.

El número de pacientes con DM fue superior comparado con otros trabajos de IC (el PARADIGM contaba con un 34% de personas con DM).

No hubo efecto adverso detectado con diferencia significativa con el placebo. Tampoco se observaron mayores hipoglucemias en pacientes con o sin DM.

De los pacientes que recibieron dapagliflozina, 9.7% fueron hospitalizados por insuficiencia cardíaca, en comparación con 13.4% que recibieron placebo (OR 0.70; IC 95%, 0.59 a 0.83). La muerte por causa cardiovascular ocurrió en 9.6% de los que recibieron dapagliflozina y en 11.5% de los que recibieron placebo (OR 0.82; IC 95%, 0.69 a 0.98). 

El compuesto secundario de hospitalización por insuficiencia cardíaca o muerte cardiovascular fue menor en el grupo de dapagliflozina (OR 0,75; IC del 95%, 0,65 a 0,85; P <0,001). 

El aumento en la puntuación en el cuestionario de miocardiopatía de Kansas City (que indica menos síntomas) fue mayor en el grupo de dapagliflozina que en el grupo de placebo. 

La incidencia del resultado del compuesto renal pre especificado no difirió entre los grupos de tratamiento.

El efecto de la dapagliflozina en el resultado primario fue consistente en todos los subgrupos preespecificados, incluso en pacientes sin diabetes al inicio del estudio. 

Comentarios finales:

Los iSGLT2 han demostrado reducir el riesgo de hospitalización por IC en personas con DM2. En el caso de dapagliflozina ha mejorado el pronóstico en pacientes estables con IC y HFrEF, independientemente de la presencia o no de DM2. El estudio DAPA-HF es el primero con un iSGLT2 enfocado desde el punto de vista cardiovascular y con criterios de inclusión y puntos finales clásicos de estudios de IC (por ejemplo casi idénticos al estudio PARADIGM). El hecho de ser un estudio de IC nos brinda información fiable acerca de la FEY y la medición de biomarcadores (BNP) a diferencia de otros ensayos clínicos con nuevos antidiabéticos.

La dapaglifozina redujo 30% la aparición de IC y 18% la mortalidad por cualquier causa con un NNT de tan solo 21 pacientes con sólo 18.2 meses de seguimiento. Las curvas de eventos se separan rápidamente, al mes de tratamiento activo, en línea con una mejoría hemodinámica.   

Un mejoramiento de +2.8 puntos en el Score de Kansas es relevante dado que repercute en la calidad de vida del paciente y mejora la adherencia al tratamiento. 

Llama la atención que no se alcanzó el punto final renal, aunque la tendencia fue favorable posiblemente debido a la escasa cantidad de eventos renales (1.2% vs 1.6%).

Un detalle es que encontramos poca representatividad de mujeres (22%) y de raza negra (5%) (aunque fué la misma que en el PARADIGM). 

Es interesante resaltar que gran parte de las drogas con beneficio cardiovascular en IC se descubrieron, en un inicio, por otro efecto primario (IECAs🡪antihipertensivos, Betabloqueantes🡪antiarritmicos, Dapaglifozina🡪antidiabético).

El perfil de seguridad fue muy bueno, lo que brinda confianza a la hora de la indicación en pacientes con HFrEF sin DM. Con respecto a este punto, en el largo plazo, debemos estar atentos ante la posibilidad de cetosis normoglucémica y otros eventos adversos.

Dado los resultados favorables obtenidos, en marzo del 2020, la FDA aprobó dapaglifozina para pacientes con IC con FEY reducida.

La terapia combinada con un iSGLT2 sumado a ARNI, betabloqueante y un antialdosterónico podría modificar la evolución de la IC actuando por diferentes mecanismos de acción y asociándose al efecto neurohormonal de la terapia convencional. Finalmente resaltar que esta terapia optimizada podría alcanzar una reducción de hasta 60% en muerte cardiovascular  e ingreso hospitalario por IC. 

Quedamos a la espera de los estudios EMPEROR REDUCED  para observar si confirma estos resultados y del EMPEROR PRESERVED y DELIVER para evaluar la performance de estos fármacos en pacientes con IC y fracción de eyección preservada.

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Dr. Ezequiel Forte
Consejo de Cardiometabolismo